Bohaterem serialu jest Michael Scofield (Wentworth Miller) - młody, niezwykle utalentowany inżynier budowlany, którego brat Lincoln Burrows (Dominic Purcell) został skazany na karę śmierci za zamordowanie brata wiceprezydenta. Do wykonania wyroku w więzieniu stanowym Fox River pozostało już tylko trzy tygodnie. Scolfield przekonany o niewinności starszego brata podejmuje brawurową próbę ratowania jego życia. Większość mężczyzn zrobiłoby wszystko, by uwolnić się zza krat, on odrzuca wszystko, przekreśla błyskotliwą karierę i pozorując napad na bank dostaje się do tego samego więzienia, by od środka przygotować wielką ucieczkę.